RCC现状与发病机制
　　目前50%的肾细胞癌(RCC)发现时病灶小且预后好,但也有1/3的患者在诊断时已经发生转移,其中多数为透明细胞型。细胞因子(干扰素α、白介素-2)一直用于RCC的治疗,但往往效果不佳。此外,RCC还可选择转移灶手术切除、化疗等方案,但5-FU、长春新碱、吉西他滨及激素疗法对转移性RCC的疗效并不理想,因此新疗法亟待开发!
　　索拉非尼在RCC中的靶向治疗
　　索拉非尼是一种多靶点、多激酶抑制剂。该药可抑制VEGFR-1-3,PDGFR-α、β,c-KIT、RET和FLT-3等激酶,从而同时抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成。目前索拉非尼已在欧洲和美国被批准用于晚期RCC的治疗。以下就索拉非尼在RCC中应用的几项临床研究做一简要介绍。
　　TARGET研究
　　该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验。Escudier等纳入不可切除或转移性透明细胞型RCC患者903例。这些患者8个月内有过1次系统治疗失败史, ECOG PS 0~1,器官功能良好,无脑转移和MSKCC预后评分低或中度。按1:1将患者随机分为索拉非尼(400 mg,bid)组(451例)和安慰剂组(452例)。结果显示,索拉非尼组和安慰剂组的疾病控制率分别为84%和55%。2005年1月的独立评估中期分析结果显示,索拉非尼组与安慰剂组患者的无进展生存期(PFS)分别为5.5个月和2.8个月,治疗组患者的PFS延长了近1倍。2005年5月的分析结果表明,索拉非尼组患者OS增加了39%。安慰剂组有216例患者因疾病进展而转入索拉非尼组治疗。2006年9月(交叉16个月后),排除交叉因素后终的OS分析数据显示,索拉非尼可显著延长晚期RCC患者的OS(索拉非尼与安慰剂组OS分别为17.8个月和14.3个月,HR=0.78,P=0.0287)和健康状况恶化时间(91天对比60天, P<0.0001)。
　　总之,索拉非尼可显著延长患者 PFS近1倍,并显著改善OS。索拉非尼组84%的患者临床获益,且耐受良好。
　　EU-ARCCS研究
　　EU-ARCCS是一项在欧洲进行的非随机、开放Ⅲb期临床研究,共纳入1155例ECOG PS 0~2、预期生存时间>2个月、≥1种系统治疗失败或不适合细胞因子治疗的晚期RCC患者。结果显示,索拉非尼治疗的疾病控制率为72.8%,中位PFS为6.8个月。该研究为欧洲更大范围的RCC患者提供了接受索拉非尼治疗的机会,确认了TARGET研究的疗效及安全性结果。
　　RAPSODY研究
　　该研究旨在观察索拉非尼联合不同剂量干扰素(IFN)一线治疗转移性RCC(mRCC,≥50%为透明细胞癌)的疗效。研究纳入既往接受肾切除术、有可测量病灶、ECOG PS 0~2、无系统治疗史、无脑转移的100例mRCC患者。所有患者口服索拉非尼400 mg bid,其中一组患者加用IFN 9 MU,每周皮下注射3次(n=51);另一组患者加用IFN 3 MU,每周皮下注射5次(n=49)。结果显示,95例可评估患者的总体疾病控制率为68%,大剂量和小剂量干扰素组的疾病控制率分别为72%和75%,且小剂量组患者3~4级药物相关不良反应发生率更低。除疲乏和皮疹外,两组常见3~4级不良反应发生率相似。该Ⅱ期临床研究结果表明,索拉非尼 400 mg bid联合小剂量IFN 较联合大剂量IFN效果更好,且耐受性良好。
　　剂量递增Ⅱ期临床研究
　　研究纳入44例透明细胞型mRCC、既往接受系统治疗≤1次、器官功能和身体状态良好的患者。研究开始时所有患者接受索拉非尼400 mg bid治疗4周,随后其中41例患者将剂量增至600 mg,bid,治疗4周后,有32例将剂量进一步增至800 mg,bid,持续治疗直至疾病进展(PD)或不能耐受。32例患者中维持治疗25例,减量治疗7例。
　　结果显示,CR 7例(16%),PR 17例(39%),SD≥6个月9例(20%),PD 11例(25%)。患者的中位PFS为8.43个月,中位OS为11.47个月。患者对索拉非尼800 mg bid耐受性良好,不良反应可预测并易于管理。对于PD患者,索拉非尼剂量增加后可能进一步显示临床获益。